Das ursprüngliche Gebäude wurde zu Beginn des 17. Jahrhunderts für die Familie Evangelisti von Giovanni Battista Mola entworfen, einem zwischen dem 16. und 17. Jahrhundert tätigen Architekten, dessen Stil sich durch eine glückliche Mischung aus klassischen Stilen und manieristischen Elementen auszeichnet. Wie zwei Tafeln an der Fassade erinnern, wurde das Gebäude später an die Ehrwürdige Bruderschaft der Heiligen Dreifaltigkeit der Pilger und Genesenen verkauft und im 18. Jahrhundert vollständig renoviert, um der Adelsfamilie Guidi als Jagdschloss zu dienen.

Im Jahr 2002 wurde das Gebäude von Graf Goffredo Manfredi erworben, einem der berühmtesten italienischen Unternehmer und Bauherren und einer der prominentesten Persönlichkeiten im Rom des 20. Jahrhunderts. Graf Manfredi und seine Frau, Gräfin Enrica – die einerseits vom alten russischen Kaiserhaus und andererseits vom englischen Dichter der Romantik Percy Bysshe Shelley abstammt- verband sein Unternehmertum seit jeher mit der Liebe zu Kunst und Schönheit, was die Eleganz seiner Anwesen bezeugt, in denen er den Jetset empfing.

In Erinnerung an die historische Herkunft der Familie Manfredi befindet sich an der Fassade des Altans – der Loggia im oberen Teil des Gebäudes – noch eine Inschrift mit der berühmten Maxime von Cicero Virtute duce, comite fortuna (Tugend zum Führer und Glück zum Begleiter).

Die Umwandlung des Palazzo Manfredi in ein Hotel, das Gäste in dem gehobenen Lebensstil einer Familie willkommen heißt, war die unternehmerische Initiative, mit der der Graf im geschichtsträchtigsten Rom seine Spuren hinterlassen wollte.